نقش ژنتیک در بیماری آلزایمر!
بیماری آلزایمر یک بیماری پیش رونده تحلیل برنده مغزی است که رابطۀ بالایی با افزایش سن دارد. البته این موضوع بخشی از فرایند طبیعی سالمندی محسوب نمی شود، چون در تمامی سالمندان دیده نمی شود و حتی در مبتلایان نیز تفاوت های فردی قابل توجهی مشاهده می شود.
ملاک های تشخیصی برای بیماری آلزایمر عبارتست از:
- وجود اختلال حافظه
- وجود حداقل یک علامت افت شناختی
- تحلیلی رفتگی قشری
- پلاک های نوروتیک با غلبۀ آمیلویید
- گره های نوروفیبریل با غلبۀ تائو
این موارد از شاخص های تشخیصی بیماری آلزایمر هستند و ممکن است از طریق معاینۀ هیستوپاتولوژیک پس از مرگ تایید شوند. در موارد شروع زودهنگام، جهش در یکی از ژن های شناخته شده بیماری آلزایمر مثل پروتئین پیشایند آمیلویید ممکن است رخ داده باشد.
آپولیپو پروتئن که در آلزایمر نوع دیررس مورد مطالعه قرار گرفته ، نمی تواند ارزش شاخص تشخیصی داشته باشد، چون فقط یک عامل خطر است و برای وقوع بیماری نه ضروری و نه کافی است.
نشانگان داون یا تریزومی یک اختلال کروموزومی است که در آن فرد مبتلا، به جای یک جفت کروموزوم ۵۰، سه عدد کروموزوم ۵۰ دارد. در حالت هنجار، هر انسانی ۵۳ جفت کروموزوم دارد که هر جفت کروموزوم، یکی از پدر و یکی از مادر به فرزند منتقل می شود. مبتلایان به نشانگان داون در کروموزوم ۵۰، به جای یک جفت، سه عدد کروموزوم دارند .
مطالعات نشان می دهند که در نشانگان داون، که به عنوان شکل ویژه ای از ناتوانی تحولی تشخیص داده شد، شیوع آلزایمر بیشتر است. تحقیقات مختلف نه تنها حاکی از سالمندی ناهنجار و بروز مشکلات بالینی در آنهاست، بلکه حاکی از بروز آسیب های عصب شناختی بیماری آلزایمر در آنها نیز می باشد.
آسیب شناسی عصبی بیماری آلزایمر
مطالعات کالبدشکافی مغز نشــان می دهند که تا ۴۱ سالگی ،به تقریب مغز تمامی افراد مبتلا به نشانگان داون ،سطوح معناداری از پلاک ها و گره ها را دارا می باشد .گره ها و پلاک ها، پروتئین های ناهنجاری هستند که در مغز بیماران آلزایمری تجمع می یابند. در افراد مبتلا به نشانگان داون، تجمع بتا آمیلویید می تواند حتی در دهۀ ۳۱ زندگی، در کورتکس مغز آنها دیده شود.
تفاوت های بالینی مهمی بین بیماری آلزایمر و نشانگان داون وجود دارد. در افراد مبتلا به نشانگان داون، بیماری آلزایمر خیلی زود شروع می شود. این بیماران، نشانگان بالینی بیماری آلزایمر را در اواخر دهۀ ۴۱ یا اوایل دهۀ ۲۱ زندگی نشان می دهند. یک مطالعۀ طولی که روی افراد مبتلا به نشانگان داون تا سن ۴۲ سالگی صورت گرفت، نشان داد که میانگین هوشی (کلامی و غیرکلامی) بین ۵۰ سالگی و ۴۲ سالگی کمی تغییر نشــان می دهد. در این مطالعه که بیماران مبتلا به نشانگان داون بعد از سی سالگی از نظر ابتلا به دمانس بررسی شدند، افت عملکرد افراد، بین ۴۱-۴۲ سالگی دیده شده است.
تفاوت های بالینی در مبتلایان به آلزایمر
علاوه بر سن، مطالعات نشان دادند که تفاوت های بالینی منحصر به فردی در افراد مبتلا به نشانگان داون دیده می شود. برای نمونه، در پژوهشی، یافته های بالینی در افراد مبتلا به دمانس و نشانگان داون با یافته های بالینی در افراد مبتلا به دمانس و دارای دیگر ناتوانی هوشی مورد مقایسه قرار گرفت و مشخص شد که بیماران مبتلا به دمانس که ناتوانی های هوشی به جز نشانگان داون دارند، شیوع بالای تغییرات خلقی، بیش فعالی، توهمشنوایی ،اختلال خواب نشان می دهند، ولی در مقابل ،پرخاشگری کمتری دارند.
بیماری ژنتیکی نشانگان داون
محققان دریافتند که افراد مبتلا به نشانگان داون و بیماری آلزایمر رفتارهای سایکوتیک شدید، توهم و هذیان کمتری نشان می دهند و احتمال بیشتری داردکه بتوانند در مقایسه با افرادی که تنها مبتلا به بیماری آلزایمر هستند، فعالیت فیزیکی انجام دهند. در این مطالعه ۶۶ درصد افراد مبتلا به بیماری آلزایمر که نشانگان داون نداشتند، داروی دونپزیل و ریواستیگمین استفاده می کردند، درحالی که فقط ۵۶ درصد افراد مبتلا به بیماری آلزایمر با نشانگان داون، این داروها را استفاده می کردند. البته ،تفاوت های مشاهده شده بیشتر به استفاده از دارو مرتبط هستند تا خود بیماری.
بیماری آلزایمر عامل اصلی افت شدید توانایی ها و سلامت بیماران مبتلا به نشانگان داون بالای ۴۲ سال میباشد. فقط ۵۲ درصد افراد مبتلا به نشانگان داون ،بیش از ۶۱ سال عمر می کنند و بیشتر آنها نیز به بیماری آلزایمر مبتلا می شوند. برای درک رابطۀ میان نشانگان داون و اختلال آلزایمر دیدگاه های گوناگونی مطرح شده است که از مشهورترین آنها می توان به دیدگاه های مبتنی بر ناهنجاری های تحولی مغز و فرضیه ذخیره شناختی اشاره نمود .
ناهنجاری های تحولی مغز
مطالعات گوناگون نشان داده اند که تفاوت های کالبدشناختی و شیمیایی بین مغز افراد مبتلا به نشانگان داون و افراد بدون نشانگان داون وجود دارد . بررسیهای پس از مرگ نشان می دهد که علایم عقب ماندگی رشدی در مغز افراد مبتلا به نشانگان داون دیده می شود. همچنین، مغز افراد مبتلا به نشانگان داون وزن کمتر، تعداد و عمق شیار های مغزی کمتر، مخچه و لوب های گیجگاهی و پیشانی کوچکتر دارد و محدود بودن شکنج های گیجگاهی قدامی را نشان می دهد )تاپل و همپل ۵۱۱۶(. مطالعات میکروسکوپی، نشان از وجود ناهنجاری های تحولی مانند ناهنجاری در اندازه و جهت ستون فقرات در اعصاب پیرامیدال و کاهش آرایش دندریتی دارند .
این ناهنجاری ها در نوزادان و حتی در جنین دیدهمی شوند )مسترز و همکاران ۰۹۸۲، بکر و همکاران(. این تغییرات اولیه ممکن است با شروعزودرس بیماری آلزایمر در افراد مبتلا به دمانس رابطهداشته باشد. درکل می توان گفت: بیماری آلزایمر در افراد مبتلا به نشانگان داون نمی تواند توجیه مناسبی برای بیماری آلزایمر در افراد بدون سندروم داون به وجود دارد، چرا که مغز مبتلایان به نشانگان داون تفاوت های تحولی آشکاری با مغز افراد هنجار دارد.
فرضیۀ ذخیره شناختی
مطالعات همه گیرشناسی و تصویربرداری مغز بیماران آلزایمری که نشانگان داون ندارند، منجر به مشاهداتی شد که افراد با تحصیلات کم یا افراد دارای توانایی های شناختی کم، بیشتر در معرض ابتلا به بیماری آلزایمر قرار دارند. این داده ها، فرضیۀ ذخیره شناختی را مطرح می کنند که بر این امر تأکید دارد؛ بیماران دارای خط پایۀ بالاتر در توانمندی های شناختی، بهتر و بیشتر می توانند آسیب های حاصل از بیماری آلزایمر را تحمل کنند و افراد با تحصیلات پایین تر آسیب پذیری بیشتری در این زمینه نشان می دهند. چون افراد مبتلا به نشانگان داون عقب ماندگی ذهنی دارند و به طبع توانایی شناختی محدود دارند، فرضیۀ ذخیره شناختی بیان می کند که افراد مبتلا به نشانگان داون در خطر بالای ابتلا به بیماری آلزایمر قرار دارند.
اما دیدگاهی که بیش از سایر دیدگاه ها در زمینۀ تبیین رابطۀ میان نشانگان داون و آلزایمر مورد توجه قرار گرفته است، دیدگاه ژنتیکی است و تشخیص اینکه نشانگان داون، یک ناهنجاری کروموزومی به نام تریزومی ۵۰ است که کمک بزرگی در بررسی چنینی رابطه ای کرده است.
تبیین های ژنتیکی در رابطه با شیوع بیماری آلزایمر
علت اینکـه چرا بیماری آلـزایمر در مبتلایـان بـه نشانگان داون بیشتر مشاهده می شود، مشخص نیست ،اما یکی از مهم ترین تبیین ها در این رابطه، تبیین هایژنتیکی است. تمامی جهش های ژنتیکی شناخته شدهبرای بیماری آلزایمر با افزایش تجمع بتاآمیلویید۰۶رابطه دارند. یکی از این ژن ها APP می باشد که رویکروموزوم ۵۰ قرار دارد و این فرض را مطرح می کند که شروع زودرس بیماری آلزایمر در مبتلایان به نشانگان داون به خاطر نسخۀ اضافی ژن APP روی کروموزوم ۵۰ می باشد. با این وجود، ابهامات بسیاری هنوز در این زمینه وجود دارد .
ناهنجاری های کروموزومی
وجود کروموزوم اضافی همراه با بروز بیشتر ژن هایی که روی آن کروموزوم قرار گرفته اند، دلیل اصلی ایجاد علائم و نشانگان های مرتبط با نشانگان داون می باشد که می تواند همزمان نقش مهمی در بروز بیماری آلزایمر در افراد مبتلا ایفا کند. فرض بر این است که بروز بیشتر ژن ها منجر به افزایش نقش ژن ها می شود.
جالب اینکه، با وجود افزایش افراطی این پپتید در مغز، رابطۀ خطی بین نشانگان داون و ابتلا به بیماری آلزایمر وجود ندارد. شکافی بین وجود آسیب شناسی ناهنجار مغز و علایم اولیه بیماری آلزایمر وجود دارد که می تواند بیانگر این باشد که؛ دیگر عوامل )ژنتیکی و محیطی( نیز ممکن است نقش مهمی در بروز بیماری آلزایمر ایفا کنند.
فرضیۀ استرس اکسیداتیو
بر اساس این فرضیه، استرس اکسیداتیو می تواند نقش مهمی در بروز بیماری آلزایمر در افراد مبتلا به نشانگان داون داشته باشد. بر این اساس، استرس اکسیداتیو افزایش یافته باعث افزایش بتاآمیلویید میشود. در این فرضیه، بتاآمیلویید به عنوان سنسور ردوکس، استرس اکسیداتیو را ضعیف می کند. اگر این ادعا درست باشد، بنابراین اکسیداتیو ایجاد کننده بتاآمیلویید ممکن است محافظ مغز باشد نیز منجر به متابولیسم ناهنجار اکسیداسیون لیپید می شود که می تواند منجر به آسیب ساختاری به غشاء ها و تولید مواد سمی شود .
فرضیۀ پروتئین سورتینگ نکسین
مطالعات نشان دادند که پروتئینی به نام SNX27نقش تنظیم کننده در تولید بتاآمیلوئیدها دارد . بتاآمیلوئیدها جزء اصلی پلاک های آمیلوئید هستند که هم در مغز افراد مبتلا به نشانگان داون و هم بیماران آلزایمری یافت می شوند.
محققین مشاهده کردند که SNX27 بواسطۀ برهمکنش با آنزیم گاماسکرتاز، تولید بتاآمیلوئید را کاهش می دهد. آنزیم گاماسکرتاز در حالت عادی مسئول تولید بتاآمیلوئید پیش ساز می باشد. به بیانی دیگر، بروز پایین پروتئین SNX27 منجر به افزایش سطح کارکرد گاماسکرتاز شده و بدین ترتیب مقادیر بیشتری بتاآمیلویید ایجاد می گردد.
ژن هایی که روی کروموزوم ۵۰ در رابطه با بیماری آلزایمر بررسی شده اند، عبارتند از:
SOD-1
APP
ژن APP که روی کروموزوم ۵۰ قرار دارد، می تواند مسئول بروز اختلال آلزایمر باشد. بر این اساس فرض می شود که شروع زودرس بیماری آلزایمر در مبتلایان به نشانگان داون به خاطر نسخۀ اضافی ژن APP روی کروموزوم ۵۰ می باشد. با این وجود، ابهامات بسیاری هنوز در این زمینه وجود دارد. در رابطه با ژن ۱-SOD نیز هنوز ابهاماتی وجود دارد و رابطۀ دقیق آن با بیماری آلزایمر و چگونگی رابطۀ آن با نشانگان داون نا مشخص است.
ارتباط بین نشانگان داون و بیماری آلزایمر
مطالعات در زمینۀ ارتباط بین نشانگان داون و بیماری آلزایمر همچنین به بررسی نقش پروتئین SNX27 پرداختند. این پروتئین نقش تنظیم کننده در تولید بتاآمیلوئیدها را دارد. در مبتلایان به نشانگان داون با توجه به اینکه یک کپی اضافی از کروموزوم ۵۰ در نقشۀ کروموزومی آنها وجود دارد، قطعه میکرو RNA 022 بسیار بیشتر از حد معمول بیان می شود و بدین ترتیب سطح پروتئین SNX27 را به میزان قابل ملاحظه ای کاهش می دهد. کاهش سطح SNX27 نیز به نوبۀ خود سبب افزایش فعالیت آنزیم گاماسکرتاز می گردد و بدین ترتیب مقادیر بیشتری بتاآمیلوئید و در نهایت مقادیر بیشتری پلاک های آمیلوئید ایجـــــاد می گردد. بنابراین، این فرضیه بیان می کند که پروتئین SNX27 نقش مهمی در ابتلا به بیماری آلزایمر مبتلایان به نشانگان داون ایفا می کند .
در همین زمینه، فرضیات دیگری نیز مطرح شده است و هر کدام به نحوی رابطه بین نشانگان داون و بیماری آلزایمر را توجیه کردند، ولی می توان گفت که بیشتر افراد مبتلا به نشانگان داون بعد از ۴۱ سالگی به بیماری آلزایمر مبتلا می شوند، ولی اینکه این رابطه چگونه است، هنوز در هاله ای از ابهام است و آنچه بیان شد، فرضیاتی در این زمینه هستند که برای تأیید نیازمند پژوهش های بیشتری هستند.
نکته پایانی
بیماری آلزایمر در افراد مبتلا به نشانگان داون شیوع بالایی دارد. بنابراین وجه اشتراک هایی باید بین این دو وجود داشته باشد. مطالعات در این زمینه بیشتر بر پایه های ژنتیکی این پدیده توجه داشته اند. چون نشانگان داون به خاطر اختلال در کروموزوم رخ می دهد، محققین بر این باورند که، باید رابطه ای بین کروموزوم ۵۰ و بیماری آلزایمر وجود داشته باشد.
آیا این نوشته برایتان مفید بود؟
